徐有青：酒精性肝病国内外最新防治进展(2)
徐有青教授分析，有时急性饮酒过量会导致死亡，但一次饮酒喝不出肝硬化，酒精性肝病是长期慢性饮酒导致，有很大机会还会转化为肝硬化、肝腹水。
急性饮酒时，大多数的酒精在胃里经过乙醇脱氢酶(ADH)的代谢，而只有小部分在肝脏里代谢，肝脏中的氧化因子相对就少。慢性饮酒则不同，大部分酒精被肝脏代谢，肝脏的细胞色素酶P4502E1(CYP2E1)被诱导出来，产生氧化应激反应，从而造成肝损伤。这就可以解释为什么有的人刚开始酒量小，后来喝得多了，成为慢性饮酒后，就变得越来越能喝。其实这并非好事，说明肝脏的CYP2E1被诱导出来，大量代谢酒精，产生氧化因子，会造成肝损伤。
徐有青教授还以自己为例，“以前我喝一杯啤酒都脸红，现在能喝3两白酒。但最近我给自己做B超检查，发现我本人的脂肪肝也开始严重了，而以前我是没有脂肪肝的，这可能是酒精引起的脂肪肝。”
如果酒精性肝病的发病机制明确，医生就能了解哪些人不能喝酒，一喝酒就会导致肝硬化，可以告诫他们不要喝酒，是否以后就不会出现酒精性肝硬化？但问题并非这样简单，酒精性肝损伤、肝纤维化的发病机制非常复杂，机制尚不明确。他说，“从2001年在美国起至今，我一直研究酒精性肝病，这么多年下来也还是盲人摸象，虽然也发表了一些文章，但或许只是摸到了了大象的尾巴，不知道是否找到了酒精性肝病真正的发病机制。”
, 百拇医药
他指出，酒精性肝病发病机制有5种考虑：酒精及其代谢产物；氧化应激及脂质过氧化；内毒素血症；细胞因子、炎症因子；肝炎病毒；铁沉积。
机理解释之之一一： 酒精及其代谢产物对肝脏的损害作用说
慢性饮酒时，95%摄入的酒精由肝脏进行代谢。酒精在机体里有3种代谢途径，均可生成乙醛：肝细胞内的乙醇脱氢酶(ADH)系统、微粒体乙醇氧化系统(MEOS)和过氧化氢酶(CAT)系统。慢性饮酒时，激活MEOS系统并影响到酒精代谢，其中起主要作用的酶是CYP2E1。
乙醛可直接作用于肝组织，对肝脏产生毒性作用，。还可以损伤肝细胞线粒体和微管，引起脂肪酸氧化和肝细胞分泌功能障碍，导致肝细胞内脂肪酸积蓄。
机理解释之二 细胞因子、炎性介质损伤肝细胞
说
, 百拇医药
慢性饮酒时，酒精通过各种方式导致巨噬细胞功能异常、脂肪组织蓄积、肠道菌群过度增殖、氧化应激，刺激炎性细胞，释放白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等各种细胞因子和炎症因子，损伤肝细胞。
机理解释之三 氧化应激及脂质过氧化说
研究已证实，长期大量饮酒时，酒精(乙醇)在肝内代谢过程中细胞色素酶P4502E1(CYP2E1)表达增多，转变为乙醛，乙醛在肝脏线粒体内氧化为乙酸，通过CYP2E1等因子表达，诱导产生活性氧自由基引起肝脂质过氧化损伤，导致抗氧化物和促氧化物的动态平衡失调，诱使细胞炎症、凋亡、死亡和纤维化等。乙醛与多种蛋白共价结合，形成乙醛蛋白加和物(APA)，引起线粒体损伤、相关蛋白酶失活、DNA蛋白修复功能障碍，导致肝细胞损伤。乙醛蛋白加和物刺激机体产生酒精性肝病特异性抗体引起免疫损伤，从而出现肝细胞损伤，导致肝纤维化。
机理解释之四 酒精性肝病内毒素的肠漏学说
, 百拇医药
徐有青教授说，既往研究多集中在酒精代谢产生的氧化应激和细胞因子及炎性介质以及，微量元素对肝细胞的损伤方面，但对于酒精代谢引发“肠漏”的病因，国际上此前尚无医学报道越来越受到重视。
眼下肠肝循环越来越受到重视。，多项研究均表明，慢性饮酒可引起肠道菌群失调和肠内毒素聚集，内毒素从肠道进入血液循坏，导致肠源性内毒素血症，进而导致酒精性肝病。
徐有青教授带领李鑫博士历经两年完成了的一项TLR4在酒精性肝病肠损伤中的作用及相关机制研究。这项研究，通过检测血清内毒素水平发现，从脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化到肝硬化+酒精性肝炎不同程度的酒精性肝病，疾病越重，内毒素水平越高。研究结果有显著统计学意义。说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。
结果显示，慢性饮酒可增加肠道通透性，Toll样受体4(TLR4)蛋白在其中介导了酒精性肝病 “肠漏”的发生。研究结果具有显著统计学意义，说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。，这一发现可能成为临床治疗酒精性肝病的一个新靶点。相关研究论文近日已发表在美国《酒精》杂志上。
, 百拇医药
徐有青教授和李鑫博士设计这项研究时，在体外培养的人工克隆结肠腺癌Caco-2细胞中加入不同浓度的酒精，结果发现，酒精剂量依赖性地增加了TLR4蛋白的表达和细胞间的通透性。作为机体发生免疫应答的细胞表面受体分子，TLR4蛋白参与了消化道粘膜的损伤、修复和通透性改变的过程；。特别是在胃肠道，TLR4通过诱导环氧合酶2对急性酗酒相关性胃黏膜损伤起保护作用；TLR4通过激活信号传导通路的一个关键分子MyD88，参与急性坏死性小肠结肠炎和右旋硫酸钠诱导的结肠炎。
研究发现，当发生酒精性肝病时，酒精及代谢产物刺激肠道产生大量核转录因子NF-kB和诱导性一氧化氮合酶(iNOS)，通过激活细胞内非特异性蛋白酶C，引起肠上皮细胞骨架磷酸化和细胞构型改变，增加了细胞间的通透性。由此提示，TLR4介导了细胞因子的合成与释放，并引发炎性因子大量释放，损伤抗病毒感染及全身免疫调节功能，进而导致酒精性肝病“肠漏”的发生。而NF-kB 、iNOS和这些蛋白激酶都是TLR4通路的下游信号分子。
酒精导致ALD患者革兰阴性菌过度增生、肠黏膜损害，肠壁通透性增加，导致肠源性内毒素及其他毒素分泌增加，门脉、淋巴增加内毒素和其他毒素吸收，导致内毒素血症。，内毒素可以激活枯否氏细胞、炎性细胞，使其释放细胞因子(重组人肿瘤坏死因子TNFα，白细胞介素IL-1，白三烯，自由基等)，抑制巨噬细胞吞噬，可刺激肝星状细胞(HSC)的增殖，参与了肝纤维化的形成，导致肝细胞损伤以及其他器官损伤。, 百拇医药
急性饮酒时，大多数的酒精在胃里经过乙醇脱氢酶(ADH)的代谢，而只有小部分在肝脏里代谢，肝脏中的氧化因子相对就少。慢性饮酒则不同，大部分酒精被肝脏代谢，肝脏的细胞色素酶P4502E1(CYP2E1)被诱导出来，产生氧化应激反应，从而造成肝损伤。这就可以解释为什么有的人刚开始酒量小，后来喝得多了，成为慢性饮酒后，就变得越来越能喝。其实这并非好事，说明肝脏的CYP2E1被诱导出来，大量代谢酒精，产生氧化因子，会造成肝损伤。
徐有青教授还以自己为例，“以前我喝一杯啤酒都脸红，现在能喝3两白酒。但最近我给自己做B超检查，发现我本人的脂肪肝也开始严重了，而以前我是没有脂肪肝的，这可能是酒精引起的脂肪肝。”
如果酒精性肝病的发病机制明确，医生就能了解哪些人不能喝酒，一喝酒就会导致肝硬化，可以告诫他们不要喝酒，是否以后就不会出现酒精性肝硬化？但问题并非这样简单，酒精性肝损伤、肝纤维化的发病机制非常复杂，机制尚不明确。他说，“从2001年在美国起至今，我一直研究酒精性肝病，这么多年下来也还是盲人摸象，虽然也发表了一些文章，但或许只是摸到了了大象的尾巴，不知道是否找到了酒精性肝病真正的发病机制。”
, 百拇医药
他指出，酒精性肝病发病机制有5种考虑：酒精及其代谢产物；氧化应激及脂质过氧化；内毒素血症；细胞因子、炎症因子；肝炎病毒；铁沉积。
机理解释之之一一： 酒精及其代谢产物对肝脏的损害作用说
慢性饮酒时，95%摄入的酒精由肝脏进行代谢。酒精在机体里有3种代谢途径，均可生成乙醛：肝细胞内的乙醇脱氢酶(ADH)系统、微粒体乙醇氧化系统(MEOS)和过氧化氢酶(CAT)系统。慢性饮酒时，激活MEOS系统并影响到酒精代谢，其中起主要作用的酶是CYP2E1。
乙醛可直接作用于肝组织，对肝脏产生毒性作用，。还可以损伤肝细胞线粒体和微管，引起脂肪酸氧化和肝细胞分泌功能障碍，导致肝细胞内脂肪酸积蓄。
机理解释之二 细胞因子、炎性介质损伤肝细胞
说
, 百拇医药
慢性饮酒时，酒精通过各种方式导致巨噬细胞功能异常、脂肪组织蓄积、肠道菌群过度增殖、氧化应激，刺激炎性细胞，释放白介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等各种细胞因子和炎症因子，损伤肝细胞。
机理解释之三 氧化应激及脂质过氧化说
研究已证实，长期大量饮酒时，酒精(乙醇)在肝内代谢过程中细胞色素酶P4502E1(CYP2E1)表达增多，转变为乙醛，乙醛在肝脏线粒体内氧化为乙酸，通过CYP2E1等因子表达，诱导产生活性氧自由基引起肝脂质过氧化损伤，导致抗氧化物和促氧化物的动态平衡失调，诱使细胞炎症、凋亡、死亡和纤维化等。乙醛与多种蛋白共价结合，形成乙醛蛋白加和物(APA)，引起线粒体损伤、相关蛋白酶失活、DNA蛋白修复功能障碍，导致肝细胞损伤。乙醛蛋白加和物刺激机体产生酒精性肝病特异性抗体引起免疫损伤，从而出现肝细胞损伤，导致肝纤维化。
机理解释之四 酒精性肝病内毒素的肠漏学说
, 百拇医药
徐有青教授说，既往研究多集中在酒精代谢产生的氧化应激和细胞因子及炎性介质以及，微量元素对肝细胞的损伤方面，但对于酒精代谢引发“肠漏”的病因，国际上此前尚无医学报道越来越受到重视。
眼下肠肝循环越来越受到重视。，多项研究均表明，慢性饮酒可引起肠道菌群失调和肠内毒素聚集，内毒素从肠道进入血液循坏，导致肠源性内毒素血症，进而导致酒精性肝病。
徐有青教授带领李鑫博士历经两年完成了的一项TLR4在酒精性肝病肠损伤中的作用及相关机制研究。这项研究，通过检测血清内毒素水平发现，从脂肪肝、酒精性肝炎、肝硬化到肝硬化+酒精性肝炎不同程度的酒精性肝病，疾病越重，内毒素水平越高。研究结果有显著统计学意义。说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。
结果显示，慢性饮酒可增加肠道通透性，Toll样受体4(TLR4)蛋白在其中介导了酒精性肝病 “肠漏”的发生。研究结果具有显著统计学意义，说明内毒素在形成酒精性肝病中起了很重要的作用。，这一发现可能成为临床治疗酒精性肝病的一个新靶点。相关研究论文近日已发表在美国《酒精》杂志上。
, 百拇医药
徐有青教授和李鑫博士设计这项研究时，在体外培养的人工克隆结肠腺癌Caco-2细胞中加入不同浓度的酒精，结果发现，酒精剂量依赖性地增加了TLR4蛋白的表达和细胞间的通透性。作为机体发生免疫应答的细胞表面受体分子，TLR4蛋白参与了消化道粘膜的损伤、修复和通透性改变的过程；。特别是在胃肠道，TLR4通过诱导环氧合酶2对急性酗酒相关性胃黏膜损伤起保护作用；TLR4通过激活信号传导通路的一个关键分子MyD88，参与急性坏死性小肠结肠炎和右旋硫酸钠诱导的结肠炎。
研究发现，当发生酒精性肝病时，酒精及代谢产物刺激肠道产生大量核转录因子NF-kB和诱导性一氧化氮合酶(iNOS)，通过激活细胞内非特异性蛋白酶C，引起肠上皮细胞骨架磷酸化和细胞构型改变，增加了细胞间的通透性。由此提示，TLR4介导了细胞因子的合成与释放，并引发炎性因子大量释放，损伤抗病毒感染及全身免疫调节功能，进而导致酒精性肝病“肠漏”的发生。而NF-kB 、iNOS和这些蛋白激酶都是TLR4通路的下游信号分子。
酒精导致ALD患者革兰阴性菌过度增生、肠黏膜损害，肠壁通透性增加，导致肠源性内毒素及其他毒素分泌增加，门脉、淋巴增加内毒素和其他毒素吸收，导致内毒素血症。，内毒素可以激活枯否氏细胞、炎性细胞，使其释放细胞因子(重组人肿瘤坏死因子TNFα，白细胞介素IL-1，白三烯，自由基等)，抑制巨噬细胞吞噬，可刺激肝星状细胞(HSC)的增殖，参与了肝纤维化的形成，导致肝细胞损伤以及其他器官损伤。, 百拇医药