中药复方新药研发中质量标准研究需关注的问题(1)
[摘要]中药复方新药是中药新药研究的主体，体现中医药理论特色。复方新药质量标准研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药复方新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现复方新药质量标准研究资料中仍然存在一些共性问题，该文通过分析目前中药复方新药质量标准研究资料中存在的问题，分别从含量测定指标的选择、含量范围的确定、质量标准设计理念等方面阐述了研发者需关注的问题。中药复方新药的质量不是仅质量标准本身就可以解决的，但质量标准是保证产品质量的关键环节和重要内容，产品质量的提高离不开质量标准的提高。随着科学技术的不断发展，在基于质量源于设计的理念指导下，中药复方新药质量标准系将日臻科学、系统和完善。
[关键词]中药复方； 质量标准； 新药研发
中药复方新药是中药新药研究的主体，体现中医药理论特色。复方新药质量标准研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药复方新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现复方新药质量标准研究资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。
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1 关于质量标准研究中含量测定指标选择的问题
1.1 含量测定指标未关注与临床适应症的关系 中药复方新药质量控制指标应选择与临床适应症相关的有效成分作为含量测定指标，否则，质量控制的意义不大，难以反映临床疗效。如某拟用于清热通便的复方新药，大黄为处方中君药，若采用测定游离蒽醌含量，不能反映产品的临床效果，这是因为游离蒽醌相应的活性为消炎作用，而大黄中的结合蒽醌才具有泻下的活性。因此，含量测定指标应选择结合蒽醌才能反映大黄在复方新药中的泻下作用。
1.2 含量测定指标未关注与产品安全性的关系 中药复方新药中若含有毒性药材应选择与安全性相关的毒性成分作为限量指标或含量测定指标，否则，质量控制的针对性不强，无法反映产品的安全性和有效性。
目前对含毒性药材复方新药质量控制的一般要求：处方中含有标明剧毒或大毒的药材，内服制剂和外用制剂用于疮面、黏膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。其中对毒性成分，应规定含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量范围[1]。对中毒剂量与致死量十分接近的毒剧或大毒成分，如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿中的乌头碱(或酯型生物碱)等，应建立限量测定法，规定含量上限，以确保制剂的安全。对既是有毒性成分又是活性成分的，应建立含量测定法，在制剂中规定严格的含量范围，同时严格控制投料药材中毒性成分的含量，保证制剂的安全和有效[2]。
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1.3 含量测定指标未全面反映与工艺的关系 中药复方新药大多采用多条工艺路线进行提取纯化。若质量标准中仅选择其中一条工艺路线上的药材进行含量测定指标控制，无法全面反映生产实际，不符合“质量源于设计的理念”。如某复方新药由红参、附子(制)、桂枝、甘草等4味药组成，主要工艺路线为红参醇提；桂枝提挥发油；附子先水煎后加入甘草再与红参、桂枝药渣一起水提。质量标准中含量测定指标只控制了甘草(甘草苷)和附子(制)(苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱的总量)。存在问题：标准中未控制君药和醇提工艺路线的红参；亦未控制提取挥发油工艺路线的桂枝，标准中仅仅反映水提工艺路线情况，未反映复方新药工艺的实际情况。因此，复方新药质量标准一般应根据工艺路线的实际情况分别选择不同的含量测定指标进行质量控制。
1.4 含量测定指标未反映复方新药质量标准的专属性 目前许多适应症完全不同的复方新药却采用相同的含量测定指标，难以反映复方新药质量标准的专属性，更无法真正反映产品的质量。因此，建议质量标准研究应根据品种的特点进行，建立符合个体特点的专属性质量标准。
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1.5 含量测定指标单一，未体现复方新药多成分的特点 目前多数复方新药质量标准仍采用单成分、单指标的含量测定，未建立特征图谱或指纹图谱，无法反映复方新药多成分的特点，更无法表达整体的质量和疗效。如某复方新药由陈皮、葛根2味药组成，工艺为醇提，质量标准中实现了多指标成分含量测定，但未进行指纹图谱或特征图谱的研究，尚无法反映新药制剂多成分、多功能的特点。因此，中药复方新药建议按照“点”和“面”结合质量控制模式，根据研究的实际情况，在质量标准中探讨建立合理可行的指纹图谱或特征图谱和建立多指标成分含量测定，以全面反映复方新药多成分和中医整体作用的特点，更好的控制产品质量。
2 关于质量标准研究中确定含量范围问题
目前大多数中药复方新药质量标准中含量测定项下仅规定了含量测定指标含量的下限，无法反映产品质量，甚至影响安全性和有效性。王停等[3]对某中药复方新药临床试验中出现的严重不良事件进行了调查，结果发现：质量标准中某质量控制含量测定成分仅规定了下限。Ⅱ期临床试验用样品与Ⅲ期临床用样品批号不同，且样品中该质量控制含量测定成分的含量明显高于Ⅱ期临床试验用样品。存在临床前和临床用样品、Ⅱ期与Ⅲ期临床用样品之间均存在明显的质量不均一问题。该案例说明，为保证中药复方新药临床用药安全有效，建议在质量标准中规定其所含有效成分或指标成分的含量范围，以提高不同批次产品质量均一和稳定。
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3 关于质量研究中质量标准的设计理念
目前中药复方新药质量研究中质量标准设计理念存在的问题：以“完成作业式”的研究理念设计中药复方新药的质量标准，如主要控制1个或2个有效成分或指标成分均不能体现复方的整体疗效，难以全面有效地评价和控制产品的质量，更难以反映其安全性和有效性。
中药复方新药质量标准设计理念是基于质量源于设计的理念进行质量标准设计，体现中医药理论特色，达到控制产品质量和体现临床疗效的目的。质量源于设计的理念是由美国FDA在2006年推出的。FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠最后的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。在最理想的情况下，药品的生产和质量能够在最大限度上被合理的设计所控制，最后的药品测试只是用于确认产品的质量[4]。这不仅是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，也是科学的、基于风险的全面主动的药品质量标准制订的方法：药品质量标准制订是从药品研发开始，对原辅料质量、生产工艺及其参数、最终产品的质量特性、药品存储、使用要求等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，建立风险评估策略、开发设计空间、确定最佳的药品质量标准，同时随着对药品本身、药品使用的特性的进一步了解以及新技术新方法的应用，达到不断提高改进的目的[5]。中药复方新药作为药品的一种，虽然具有自身的特殊性，但并不妨碍基于质量源于设计的理念进行质量标准设计工作。, http://www.100md.com(周刚 何燕萍)
[关键词]中药复方； 质量标准； 新药研发
中药复方新药是中药新药研究的主体，体现中医药理论特色。复方新药质量标准研究是药学研究的主要内容之一，也是新药药学评价的重点内容。尽管近年来中药复方新药的研究水平有了较大提高，但笔者在审评过程中发现复方新药质量标准研究资料中仍然存在一些共性问题，本文拟分析这些问题，并提出相关个人建议，以达到共同提高的目的。
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1 关于质量标准研究中含量测定指标选择的问题
1.1 含量测定指标未关注与临床适应症的关系 中药复方新药质量控制指标应选择与临床适应症相关的有效成分作为含量测定指标，否则，质量控制的意义不大，难以反映临床疗效。如某拟用于清热通便的复方新药，大黄为处方中君药，若采用测定游离蒽醌含量，不能反映产品的临床效果，这是因为游离蒽醌相应的活性为消炎作用，而大黄中的结合蒽醌才具有泻下的活性。因此，含量测定指标应选择结合蒽醌才能反映大黄在复方新药中的泻下作用。
1.2 含量测定指标未关注与产品安全性的关系 中药复方新药中若含有毒性药材应选择与安全性相关的毒性成分作为限量指标或含量测定指标，否则，质量控制的针对性不强，无法反映产品的安全性和有效性。
目前对含毒性药材复方新药质量控制的一般要求：处方中含有标明剧毒或大毒的药材，内服制剂和外用制剂用于疮面、黏膜等易吸收的部位或制剂中添加了促进药物透皮吸收的促透剂时，应在制剂中建立相应毒性成分的限量检测法或含量测定法，且要求有严格的限量或含量范围，以确保制剂的安全。其中对毒性成分，应规定含量高限；对既是有毒成分又是有效成分的，应规定含量范围[1]。对中毒剂量与致死量十分接近的毒剧或大毒成分，如川乌、草乌、附子、雪上一枝蒿中的乌头碱(或酯型生物碱)等，应建立限量测定法，规定含量上限，以确保制剂的安全。对既是有毒性成分又是活性成分的，应建立含量测定法，在制剂中规定严格的含量范围，同时严格控制投料药材中毒性成分的含量，保证制剂的安全和有效[2]。
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1.3 含量测定指标未全面反映与工艺的关系 中药复方新药大多采用多条工艺路线进行提取纯化。若质量标准中仅选择其中一条工艺路线上的药材进行含量测定指标控制，无法全面反映生产实际，不符合“质量源于设计的理念”。如某复方新药由红参、附子(制)、桂枝、甘草等4味药组成，主要工艺路线为红参醇提；桂枝提挥发油；附子先水煎后加入甘草再与红参、桂枝药渣一起水提。质量标准中含量测定指标只控制了甘草(甘草苷)和附子(制)(苯甲酰新乌头原碱、苯甲酰乌头原碱和苯甲酰次乌头原碱的总量)。存在问题：标准中未控制君药和醇提工艺路线的红参；亦未控制提取挥发油工艺路线的桂枝，标准中仅仅反映水提工艺路线情况，未反映复方新药工艺的实际情况。因此，复方新药质量标准一般应根据工艺路线的实际情况分别选择不同的含量测定指标进行质量控制。
1.4 含量测定指标未反映复方新药质量标准的专属性 目前许多适应症完全不同的复方新药却采用相同的含量测定指标，难以反映复方新药质量标准的专属性，更无法真正反映产品的质量。因此，建议质量标准研究应根据品种的特点进行，建立符合个体特点的专属性质量标准。
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1.5 含量测定指标单一，未体现复方新药多成分的特点 目前多数复方新药质量标准仍采用单成分、单指标的含量测定，未建立特征图谱或指纹图谱，无法反映复方新药多成分的特点，更无法表达整体的质量和疗效。如某复方新药由陈皮、葛根2味药组成，工艺为醇提，质量标准中实现了多指标成分含量测定，但未进行指纹图谱或特征图谱的研究，尚无法反映新药制剂多成分、多功能的特点。因此，中药复方新药建议按照“点”和“面”结合质量控制模式，根据研究的实际情况，在质量标准中探讨建立合理可行的指纹图谱或特征图谱和建立多指标成分含量测定，以全面反映复方新药多成分和中医整体作用的特点，更好的控制产品质量。
2 关于质量标准研究中确定含量范围问题
目前大多数中药复方新药质量标准中含量测定项下仅规定了含量测定指标含量的下限，无法反映产品质量，甚至影响安全性和有效性。王停等[3]对某中药复方新药临床试验中出现的严重不良事件进行了调查，结果发现：质量标准中某质量控制含量测定成分仅规定了下限。Ⅱ期临床试验用样品与Ⅲ期临床用样品批号不同，且样品中该质量控制含量测定成分的含量明显高于Ⅱ期临床试验用样品。存在临床前和临床用样品、Ⅱ期与Ⅲ期临床用样品之间均存在明显的质量不均一问题。该案例说明，为保证中药复方新药临床用药安全有效，建议在质量标准中规定其所含有效成分或指标成分的含量范围，以提高不同批次产品质量均一和稳定。
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3 关于质量研究中质量标准的设计理念
目前中药复方新药质量研究中质量标准设计理念存在的问题：以“完成作业式”的研究理念设计中药复方新药的质量标准，如主要控制1个或2个有效成分或指标成分均不能体现复方的整体疗效，难以全面有效地评价和控制产品的质量，更难以反映其安全性和有效性。
中药复方新药质量标准设计理念是基于质量源于设计的理念进行质量标准设计，体现中医药理论特色，达到控制产品质量和体现临床疗效的目的。质量源于设计的理念是由美国FDA在2006年推出的。FDA清楚地认识到药品质量不能仅靠最后的测试来提高，而是来源于合理的设计和严格的控制，并且在良好的cGMP条件下生产。在最理想的情况下，药品的生产和质量能够在最大限度上被合理的设计所控制，最后的药品测试只是用于确认产品的质量[4]。这不仅是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，也是科学的、基于风险的全面主动的药品质量标准制订的方法：药品质量标准制订是从药品研发开始，对原辅料质量、生产工艺及其参数、最终产品的质量特性、药品存储、使用要求等各个方面都要进行深入的研究，积累翔实的数据，在透彻理解的基础上，建立风险评估策略、开发设计空间、确定最佳的药品质量标准，同时随着对药品本身、药品使用的特性的进一步了解以及新技术新方法的应用，达到不断提高改进的目的[5]。中药复方新药作为药品的一种，虽然具有自身的特殊性，但并不妨碍基于质量源于设计的理念进行质量标准设计工作。, http://www.100md.com(周刚 何燕萍)