胰岛β细胞功能评估的困难与对策
胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能衰竭是众所周知的2型糖尿病的发病基础。但对β细胞功能的评估从来没有象现在这样引人瞩目，其中一个重要原因是，著名的英国糖尿病前瞻性研究结果的发表。
该研究的一个重要发现是：初诊2型糖尿病人群的β细胞功能仅及正常人的50%，而且此后以每年4.5%的速率下滑。从研究曲线反向延长，研究者又推定：在被诊断为糖尿病之前的12年时，病人的β细胞功能为100%。如果说，这一结果对糖尿病防治的启示令人关注，那么它使用的评估β细胞功能的方法就更加发人深思：为什么如此著名的研究仅仅使用了涉及空腹血糖和空腹胰岛素的测定？为什么用如此简单而并非无争议的方法，评估β细胞功能所得出的结果，得到了如此广泛的认同和赞誉？笔者就这些疑问发表一些看法。
首先，胰岛β细胞的胰岛素分泌有2个时相。糖耐量正常者接受25g葡萄糖静脉注射后，会出现胰岛素分泌的第一时相或称即刻相，它有一个很高的峰值，但持续时间仅有数分钟；接着是第二时相或称延迟相。由于血糖水平随即下降，故正常人胰岛素分泌的第二时相曲线较为低平。在高葡萄糖钳实验中，由于人为地造成了高血糖状态，使β细胞功能有机会显露其最大的胰岛素分泌能力，故第二时相曲线上升平缓且可以持续数小时。在口服葡萄糖耐量试验或日常生活条件下进餐后，血糖上升速度则较为缓慢。口服葡萄糖耐量试验时，正常人的血浆胰岛素高峰多出现于服后30分钟；日常生活条件下进餐，正常人的血浆胰岛素高峰多出现于进餐后45～60分钟。这两种情况下，正常人血浆胰岛素最初出现的高峰，均不于0～10分钟时出现，故不将其称之为第一时相，而对其先期出现的血浆胰岛素分泌曲线称为早期分泌，并认为之后的曲线代表胰岛素的后期分泌。
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同时，人在从糖耐量正常到糖耐量减低，再发展为糖尿病的演变过程中，反映β细胞功能的胰岛素的分泌模式变化较为复杂。一是，分泌量和时限的变化。其第一时相和第二时相分泌向相反方向发展，即最先发生改变的是第一时相胰岛素分泌的减少或消失，接着是第二时相分泌量的增加及分泌峰值的后移，然后第二时相无峰值出现，最后第二时相基础分泌也渐消失。二是，糖负荷刺激和胰岛素抵抗的双重调节。糖负荷量大，胰岛素分泌量增加；而胰岛素抵抗严重时，胰岛素分泌量也增加。三是，对不同的刺激物反应不同。在对糖刺激已不发生反应的个体，在某些氨基酸或药物，如胰高血糖素刺激下，仍有胰岛素分泌增加。
上述分泌模式，使得用胰岛素分泌来描述β细胞功能变得十分困难。胰岛素分泌的量不等同于β细胞功能，因为分泌量相同者分泌达峰时间可有不同，如糖耐量正常者与糖耐量减低者相比较，胰岛素分泌量低者不等同于β细胞功能差；胰岛素分泌量高于正常也不等同于β细胞功能亢进。因为血糖已高于正常水平的胰岛素抵抗者，按照“任何高血糖都是胰岛素缺乏”的观点已经存在β细胞功能不足，尽管其胰岛素分泌总量仍可能高于正常。然而，若以胰岛素分泌量来评估胰岛素抵抗者的β细胞功能，则会误判胰岛素分泌总量仍高于正常人的胰岛素抵抗者为“β细胞功能亢进”。而实际上，这种代偿性的高胰岛素血症仅仅是为满足需求，且常常是不敷需要，而并非是超越需求的自主分泌过多。
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上述种种因素使得临床和科研工作中的β细胞功能评估非常容易误入歧途。
而从方法学来看，我们目前所应用的β细胞功能评估方法也并不完美，尚没有任何一种方法能同时描述胰岛素在分泌时相和分泌数量方面的变化。我们即便使用最优越的胰岛素抵抗指数——正常血糖钳技术测定的葡萄糖代谢率，与目前所用的β细胞功能评估方法相结合也不能解决上述问题。常用的β细胞功能指数，如胰岛素分泌第一时相等，仅能解释口服葡萄糖耐量试验两个小时中血糖变化的20%和口服葡萄糖耐量试验平均血糖水平的30%。这似乎使人很难理解：胰岛素抵抗和β细胞功能是血糖升高的两个最重要的因素，这一公认的概念。从更深一层意义来看，糖尿病患者无论1型、2型，还是任何其他类型，都有β细胞分化、再生，胰岛素合成、储存、分泌等方面的变化。这些变化最终结果是胰岛素分泌不敷代谢的需要。
胰岛β细胞功能的改变是“由质及量”的动态变化。目前，国内外文献中使用的β细胞功能评估方法都未能完美地表达这样复杂的变化。然而，这并不意味着这些计算方法无任何实用价值。与其他领域的研究一样，在β细胞功能评估研究中，学会欣赏和应用有缺陷的东西也十分重要。当然这种欣赏应当是建立在清楚地了解各种评估方式的优点及局限性的基础上。对其局限性没有清楚的认识，则会变成盲目地欣赏、盲目地应用，如此不可能不犯错误。在上述基础上，我们就可以很有信心地说：合理地应用目前的β细胞功能评估方法，能够做出很好的β细胞功能研究。
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所谓合理，主要是指扬长避短。这要求研究者在研究之初：一是，要精心选择合适的研究对象。例如，若应用胰岛素分泌第一时相，最好避开胰岛素分泌第一时相已经消失的人群。二是，精心选择检测指标。在比较正常人群和糖尿病人群β细胞功能时，最好测真胰岛素以避免胰岛素原的干扰。但在清一色的2型糖尿病人群中，则测真胰岛素和普通胰岛素都可以。当然，还要注意选择高质量的测定药盒以及技术娴熟并有高度责任心的测定人员。三是，精心地做统计分析。在胰岛素抵抗程度不同的人群中，应用以胰岛素量作为判定β细胞功能的方法时，一定要用多因素分析排除胰岛素抵抗的干扰。
应当承认，在我国目前此类的研究中，很多研究者没有很好地注意上述三方面的情况。而在此类研究中，稍有疏忽就会出现令人遗憾的结果：花了大量的资金，而得出错误的结论。其实，稍加注意这些问题是完全可以避免的。
在这里，笔者引用一位伟大哲人的名言：“感觉的东西你不一定理解它，只有理解的东西才能深刻地感觉它。”这对β细胞功能的评估同样有警示作用。为此，笔者建议同行们：对于现在的胰岛β细胞功能评估方法，去理解它，去感觉它，发现它的优点和缺点，大胆而又审慎地使用它，成功就在你面前。, http://www.100md.com(李光伟)
该研究的一个重要发现是：初诊2型糖尿病人群的β细胞功能仅及正常人的50%，而且此后以每年4.5%的速率下滑。从研究曲线反向延长，研究者又推定：在被诊断为糖尿病之前的12年时，病人的β细胞功能为100%。如果说，这一结果对糖尿病防治的启示令人关注，那么它使用的评估β细胞功能的方法就更加发人深思：为什么如此著名的研究仅仅使用了涉及空腹血糖和空腹胰岛素的测定？为什么用如此简单而并非无争议的方法，评估β细胞功能所得出的结果，得到了如此广泛的认同和赞誉？笔者就这些疑问发表一些看法。
首先，胰岛β细胞的胰岛素分泌有2个时相。糖耐量正常者接受25g葡萄糖静脉注射后，会出现胰岛素分泌的第一时相或称即刻相，它有一个很高的峰值，但持续时间仅有数分钟；接着是第二时相或称延迟相。由于血糖水平随即下降，故正常人胰岛素分泌的第二时相曲线较为低平。在高葡萄糖钳实验中，由于人为地造成了高血糖状态，使β细胞功能有机会显露其最大的胰岛素分泌能力，故第二时相曲线上升平缓且可以持续数小时。在口服葡萄糖耐量试验或日常生活条件下进餐后，血糖上升速度则较为缓慢。口服葡萄糖耐量试验时，正常人的血浆胰岛素高峰多出现于服后30分钟；日常生活条件下进餐，正常人的血浆胰岛素高峰多出现于进餐后45～60分钟。这两种情况下，正常人血浆胰岛素最初出现的高峰，均不于0～10分钟时出现，故不将其称之为第一时相，而对其先期出现的血浆胰岛素分泌曲线称为早期分泌，并认为之后的曲线代表胰岛素的后期分泌。
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同时，人在从糖耐量正常到糖耐量减低，再发展为糖尿病的演变过程中，反映β细胞功能的胰岛素的分泌模式变化较为复杂。一是，分泌量和时限的变化。其第一时相和第二时相分泌向相反方向发展，即最先发生改变的是第一时相胰岛素分泌的减少或消失，接着是第二时相分泌量的增加及分泌峰值的后移，然后第二时相无峰值出现，最后第二时相基础分泌也渐消失。二是，糖负荷刺激和胰岛素抵抗的双重调节。糖负荷量大，胰岛素分泌量增加；而胰岛素抵抗严重时，胰岛素分泌量也增加。三是，对不同的刺激物反应不同。在对糖刺激已不发生反应的个体，在某些氨基酸或药物，如胰高血糖素刺激下，仍有胰岛素分泌增加。
上述分泌模式，使得用胰岛素分泌来描述β细胞功能变得十分困难。胰岛素分泌的量不等同于β细胞功能，因为分泌量相同者分泌达峰时间可有不同，如糖耐量正常者与糖耐量减低者相比较，胰岛素分泌量低者不等同于β细胞功能差；胰岛素分泌量高于正常也不等同于β细胞功能亢进。因为血糖已高于正常水平的胰岛素抵抗者，按照“任何高血糖都是胰岛素缺乏”的观点已经存在β细胞功能不足，尽管其胰岛素分泌总量仍可能高于正常。然而，若以胰岛素分泌量来评估胰岛素抵抗者的β细胞功能，则会误判胰岛素分泌总量仍高于正常人的胰岛素抵抗者为“β细胞功能亢进”。而实际上，这种代偿性的高胰岛素血症仅仅是为满足需求，且常常是不敷需要，而并非是超越需求的自主分泌过多。
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而从方法学来看，我们目前所应用的β细胞功能评估方法也并不完美，尚没有任何一种方法能同时描述胰岛素在分泌时相和分泌数量方面的变化。我们即便使用最优越的胰岛素抵抗指数——正常血糖钳技术测定的葡萄糖代谢率，与目前所用的β细胞功能评估方法相结合也不能解决上述问题。常用的β细胞功能指数，如胰岛素分泌第一时相等，仅能解释口服葡萄糖耐量试验两个小时中血糖变化的20%和口服葡萄糖耐量试验平均血糖水平的30%。这似乎使人很难理解：胰岛素抵抗和β细胞功能是血糖升高的两个最重要的因素，这一公认的概念。从更深一层意义来看，糖尿病患者无论1型、2型，还是任何其他类型，都有β细胞分化、再生，胰岛素合成、储存、分泌等方面的变化。这些变化最终结果是胰岛素分泌不敷代谢的需要。
胰岛β细胞功能的改变是“由质及量”的动态变化。目前，国内外文献中使用的β细胞功能评估方法都未能完美地表达这样复杂的变化。然而，这并不意味着这些计算方法无任何实用价值。与其他领域的研究一样，在β细胞功能评估研究中，学会欣赏和应用有缺陷的东西也十分重要。当然这种欣赏应当是建立在清楚地了解各种评估方式的优点及局限性的基础上。对其局限性没有清楚的认识，则会变成盲目地欣赏、盲目地应用，如此不可能不犯错误。在上述基础上，我们就可以很有信心地说：合理地应用目前的β细胞功能评估方法，能够做出很好的β细胞功能研究。
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应当承认，在我国目前此类的研究中，很多研究者没有很好地注意上述三方面的情况。而在此类研究中，稍有疏忽就会出现令人遗憾的结果：花了大量的资金，而得出错误的结论。其实，稍加注意这些问题是完全可以避免的。
在这里，笔者引用一位伟大哲人的名言：“感觉的东西你不一定理解它，只有理解的东西才能深刻地感觉它。”这对β细胞功能的评估同样有警示作用。为此，笔者建议同行们：对于现在的胰岛β细胞功能评估方法，去理解它，去感觉它，发现它的优点和缺点，大胆而又审慎地使用它，成功就在你面前。, http://www.100md.com(李光伟)