作者单位:200011 上海,复旦大学附属妇产科医院妇科

    通信作者:林金芳

    · 综述·

    子宫内膜异位症发病机理研究进展

    李央 林金芳

    一个世纪以来 ,已提出了多种有关子宫内膜异位症(内

    异症)病因学说 ,其中 ,Sampson提出的“种植学说”被广泛接

    受。目前的研究推测 ,盆腔内异症的发生应有 5 个关键步

    骤:内膜细胞黏附到腹膜表面并侵入腹膜间皮细胞层 ,种植

    灶部位炎症细胞募集 ,病灶周围新生血管生成 ,内膜细胞增

    殖及异位病灶形成[ 1 ]。人子宫内膜移植的动物实验也证实

    了上述内异症的发展过程[ 2 ]。本文就上述参与和影响盆腔

    内异症发生的因素的研究进展作一综述。

    一、子宫内膜细胞与腹膜间皮细胞的黏附

    动物实验发现 ,子宫内膜细胞和腹膜间皮细胞黏附的部

    分主要是子宫内膜间质细胞 ,而腺上皮细胞萎缩[ 2 ]。目前的

    研究 ,主要围绕着子宫内膜间质细胞与腹膜间皮细胞黏附的

    机制。

    1.腹膜内皮细胞损伤:用羊膜替代腹膜的实验发现 ,子

    宫内膜碎片黏附之处不是羊膜的上皮层。Groothuis等[ 3 ]

    研

    究表明 ,子宫内膜仅定植于腹膜间皮细胞层缺损、损伤和基

    底膜暴露之处 ,推测完整的腹膜间皮细胞对子宫内膜的黏附

    起屏障作用 ,腹膜间皮细胞的损伤可能是内膜细胞黏附的先

    决条件。用相似的方法 ,Witz 等[ 4 ]

    却证实 ,内膜细胞能黏附

    到完整的间皮层 ,而且发现大部分是内膜的间质细胞与腹膜

    的间皮细胞黏附 ,小部分是内膜的腺上皮细胞与腹膜的间皮

    细胞黏附。因此认为 ,腹膜间皮损伤是子宫内膜黏附的重要

    条件 ,但不是必要的条件;而且 ,子宫内膜的间质细胞在黏附

    中可能起重要作用。

    2.黏附机制:在子宫内膜细胞黏附到腹膜间皮细胞的过

    程中 ,整合素、透明质酸、子宫内膜异位症蛋白(endomet riosis

    protein ,ENDO)等的作用受到关注。

    整合素是由α和β亚基组成的跨膜蛋白 ,介导细胞2细

    胞、细胞2基质间的相互作用。Witz等[ 5 ]

    发现 ,在腹膜间皮细

    胞膜上能表达整合素α 2 β 1 和整合素α 3β 1 ,而子宫内膜间质细

    胞和腺上皮的细胞外基质中的 Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型胶原 ,层粘连

    蛋白和纤维结合素则是α 2 β 1 和α3β 1 的配体 ,因此认为 ,整合

    素能介导内膜细胞与腹膜间皮细胞的黏附。但实验也发现 ,用抗体阻断整合素却不能干扰内膜细胞与间皮细胞黏附 ,推

    测整合素不是细胞黏附的必要条件。

    近年来认为 ,透明质酸及其受体 CD44可能参与内膜细

    胞和腹膜间皮细胞的黏附。腹膜间皮细胞分泌的透明质酸

    是构成细胞周围基质的主要成分 ,而 CD44是透明质酸的主

    要受体。子宫内膜间质细胞和腺上皮细胞均能表达 CD44。

    用透明质酸酶预先处理腹膜间皮细胞后 ,内膜细胞与间皮细

    胞的黏附减少约 40 % ,透明质酸在内膜细胞和间皮细胞之

    间可能起非特异性的屏障作用[ 6 ]。

    ENDO是一种子宫内膜间质细胞分泌的酸性糖蛋白 ,分

    为ENDO2Ⅰ 和 ENDO2Ⅱ。ENDO2Ⅰ与肝结合球蛋白的部分

    氨基酸序列和全程的cDNA序列几乎一致。研究发现 ,子宫

    内膜的功能层和所有的异位病灶都有 ENDO2ⅠmRNA 的

    表达 ,且内异症患者与非内异症患者的在位内膜比较 ,ENDO2ⅠmRNA的表达明显增强 [ 7 ]。已有研究表明 ,肝结合

    球蛋白的许多功能是通过糖基化介导的 ,因此推测 , ENDO2

    Ⅰ可能通过糖基2糖基受体作用 ,使内膜细胞与腹膜细胞黏

    附性增强 ,而且内膜细胞可能起关键作用。

    二、子宫内膜细胞侵入腹膜间皮层

    细胞表面蛋白水解和细胞外基质降解增强 ,在细胞侵入

    过程 中 起 关 键 性 作 用。基 质 金 属 蛋 白 酶 ( mat rix

    metalloproteinases ,MMPs)是一组几乎能降解细胞外基质所

    有成分的内肽酶 ,对细胞外基质的重塑起重要作用。许多研

    究提示 ,MMPs与内异症的发生有关。孕激素可使在位子宫

    内膜 MMPs的表达下调 ,而雌激素可使在位子宫内膜MMPs

    的表达上调 ,黄体期在位内膜细胞 MMPs分泌受抑制。而

    异位子宫内膜细胞中 ,MMPs 呈持续高表达。Huang 等 [ 8 ]

    的

    研究也表明 ,内异症患者血清和腹腔液中 MMP22 的浓度较

    非内异症患者升高。

    子宫内膜间质细胞能分泌高活性的 MMPs ,表明其为一

    种具侵袭力的细胞。体外实验证实 ,白细胞介素( IL) 8 能增

    强间质细胞的 MMPs 活性 ,提示内异症患者腹腔内高浓度

    的 IL28 可增强间质细胞的侵袭性 [ 9 ]。

    三、炎症细胞募集

    在裸小鼠的腹腔中 ,子宫内膜种植成功的第 1 天 ,病灶

    周围就发生炎症反应[ 2 ];在狒狒的盆腔内 ,注射子宫内膜后 ,腹腔液中许多炎症反应指标升高。病灶部位炎症细胞的募

    集和随之继发的免疫反应及盆腔微环境的改变 ,是病灶生存

    和发展的重要影响因素。

    1.趋化因子在炎症细胞募集过程中的作用:趋化因子

    (chemokine)为一组相对分子质量为 8000～10 000 的细胞因

    子 ,参与白细胞特别是巨噬细胞和淋巴细胞的游走和活化。

    有研究已经发现 ,子宫内膜间质细胞能分泌单核细胞趋化蛋

    · 55 · 中华妇产科杂志2005 年1 月第40 卷第1 期 Chin J Obstet Gynecol , January 2005 , Vol140 , No11

    ? 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.白 1 (monocyte chemoat t ractant protein21 ,MCP21) 、正常 T 细

    胞表达和分泌调节活化因子( regulated on activation normal

    T2cell expressed and secreted ,RANTES )及 IL28 等趋化因子 ,这些因子可能与异位病灶和腹腔液中炎症细胞募集有关。

    (1) MCP21 对单核细胞具有趋化、激活作用。研究发现 ,内

    异症患者腹腔液中 MCP21 的平均浓度显著升高 ;谭先杰

    等[ 10 ]

    的离体实验发现 ,子宫内膜具有分泌 MCP21 的功能 ,而且内异症患者的子宫内膜细胞表达 MCP21 mRNA的能力

    明显高于非内异症患者 ,因此认为 ,病灶部位及腹腔液中单

    核细胞的募集可能与子宫内膜间质细胞分泌的 MCP21 有

    关;另外 ,MCP21 还可通过提高细胞膜对 Ca

    2 +

    的通透性而激

    活巨噬细胞。可见 ,MCP21 在募集并激活外周血中单核细

    胞 ,导致腹腔液中巨噬细胞数量增加和活性增强的过程中起

    重要作用。(2) RANTES对单核细胞和记忆性 T 细胞有趋

    化作用 ,还可以激活淋巴细胞 ,参与急、慢性炎症反应。在位

    和异位子宫内膜中 ,RANTES蛋白均主要在间质细胞中表

    达;但研究发现来自异位内膜间质细胞分泌的 RANTES ,显

    著高于来自在位内膜[ 11 ]

    ,内异症患者的盆、腹腔液中

    RANTES也升高。IL21 β能上调异位内膜间质细胞中

    RANTES mRNA的表达 ,而 IL21 β是巨噬细胞来源的细胞因

    子 ......